Новые трехкомпонентные супрамолекулярные формы фенбендазола: определение сравнительной острой токсичности на белых мышах
Аннотация
Обоснование. Разработка новых форм антигельминтных препаратов, таких как супрамолекулярные комплексы фенбендазола, является актуальной задачей в условиях роста резистентности паразитов к традиционным препаратам. Усовершенствование растворимости и биодоступности фенбендазола возможно с использованием технологии механохимической модификации субстанции полимерными веществами.
Цель – синтезировать и провести сравнительную оценку острой токсичности новых супрамолекулярных форм фенбендазола в эксперименте на белых мышах.
Материалы и методы. Механохимической модификацией субстанции фенбендазола (ФБЗ) с помощью полимерных веществ ПВП, арабиногалактана (АГ), экстракта солодки (ЭС) получены твердые дисперсии, которые обладают повышенной растворимостью. Исследование острой токсичности супрамолекулярных комплексов ФБЗ:ПВП:ЭС (10:45:45) и ФБЗ:ПВП:АГ (10:45:45) проводилось на белых мышах. Методами пробит-анализа определялись показатели ЛД50. Для оценки токсичности использовались клинические наблюдения и патологоанатомическое вскрытие. Статистическая обработка данных проводилась с использованием AtteStat.
Результаты. Механохимической обработкой субстанции фенбендазола в присутствии полимерных веществ получены новые супрамолекулярные формы, которые обладают большей острой токсичностью по сравнению с чистым фенбендазолом. ЛД50 для ФБЗ:ПВП:ЭС составила 43729,97 мг/кг, для ФБЗ:ПВП:АГ — 49997,07 мг/кг. Комплекс ФБЗ:ПВП:ЭС характеризуется более выраженными дозозависимыми эффектами, включая потерю аппетита, массу тела и неврологические симптомы, чем ФБЗ:ПВП:АГ. Максимальная летальность зафиксирована в группе, получавшей ФБЗ:ПВП:ЭС в дозе 20000 мг/кг (50%).
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования супрамолекулярных форм фенбендазола для повышения антигельминтной эффективности. Однако повышенная токсичность требует дальнейшего изучения безопасности и оптимизации дозировок.
Информация о спонсорстве. Работа выполнена в рамках Государственного задания № 075-00277-24-00 при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.
EDN: LEOJRO
Скачивания
Литература
Архипов, И. А. (2009). Антигельминтики: фармакология и применение (с. 47–55). Москва: РАСХН. ISBN: 978 5 85941 305 8. EDN: https://elibrary.ru/QLTSHX
Архипов, И. А., Варламова, А. И., Халиков, С. С., Садов, К. М., & Душкин, А. В. (2020). Влияние механохимической технологии на антигельминтную эффективность супрамолекулярных комплексов фенбендазола с экстрактом солодки. Российский паразитологический журнал, 14(1), 70–74. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-1-70-74. EDN: https://elibrary.ru/DKQINK
Варламова, А. И., Архипов, И. А., Халиков, С. С., & Садов, К. М. (2019). Эффективность фенбендазола на основе наноразмерной супрамолекулярной системы доставки с поливинилпирролидоном и диоктилсульфосукцинатом натрия при гельминтозах. Российский паразитологический журнал, 13(1), 56–63. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2019-13-1-56-63. EDN: https://elibrary.ru/IVVHJM
Варламова, А. И., Лимова, Ю. В., Садов, К. М., Садова, А. К., Белова, Е. Е., Радионов, А. В., Халиков, С. С., Чистяченко, Ю. С., Душкин, А. В., Скира, В. Н., & Архипов, И. А. (2016). Эффективность супрамолекулярного комплекса фенбендазола при нематодозах овец. Российский паразитологический журнал, (1), 76–81. https://doi.org/10.12737/18364. EDN: https://elibrary.ru/VQVDSP
Варламова, А. И., & Архипов, И. А. (2020). Биологическая активность фенбендазола на основе супрамолекулярной системы доставки с динатриевой солью глицирризиновой кислоты. Сельскохозяйственная биология, 55(4), 830–842. https://doi.org/10.15389/agrobiology.2020.4.830rus. EDN: https://elibrary.ru/AICXPB
Варламова, А. И., & Архипов, И. А. (2020). Сравнительная острая токсичность супрамолекулярных комплексов фенбендазола с использованием разных полимеров для адресной доставки. Российский паразитологический журнал, 14(2), 83–87. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-2-83-87. EDN: https://elibrary.ru/CBLONP
Варламова, А. И., Мовсесян, С. О., Архипов, И. А., Халиков, С. С., Арисов, М. В., Кочетков, П. П., и др. (2020). Биологическая активность и особенности фармакокинетики фенбендазола на основе супрамолекулярной системы адресной доставки с экстрактом солодки и натрия диоктилсульфосукцинатом. Известия Российской академии наук. Серия биологическая, (6), 565–574. https://doi.org/10.31857/S0002332920060132. EDN: https://elibrary.ru/GBPKFA
Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (1986). Получено из: https://base.garant.ru/4090914/ (дата обращения: 01.09.2024).
Исакова, М. Н., Красноперов, А. С., Дроздова, Л. И., Шкуратова, И. А., & Хонина, Т. Г. (2023). Исследование хронической токсичности фармакологической композиции на основе бактериоцина низина и глицеролатов кремния. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture, 15(4), 112–135. https://doi.org/10.12731/2658-6649-2023-15-4-112-135. EDN: https://elibrary.ru/SRZSNT
Медведева, Е. Н., Бабкин, В. А., & Остроухова, Л. А. (2003). Арабиногалактан лиственницы — свойства и перспективы использования (обзор). Химия растительного сырья, (1), 27–37. EDN: https://elibrary.ru/HYPXOB
ГОСТ 33216 2014. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами (2016). Получено из: https://protect.gost.ru/document.aspx?control=7&id=202426 (дата обращения: 02.09.2024).
Рыбакова, А. В., Макарова, М. Н., Кухаренко, А. Е., Вичаре, А. С., & Рюффер, Ф. Р. (2018). Существующие требования и подходы к дозированию лекарственных средств лабораторным животным. Регулярные исследования и экспертиза лекарственных средств, 8(4), 207–217. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-4-207-217. EDN: https://elibrary.ru/MIBSDR
Хабриев, Р. У. (2005). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (832 с.). ISBN: 5 225 04219 8. EDN: https://elibrary.ru/QCIIOB
Cai, E., Wu, R., Wu, Y., Gao, Y., Zhu, Y., & Li, J. (2024). A systematic review and meta analysis on the current status of anthelmintic resistance in equine nematodes: a global perspective. Molecular and Biochemical Parasitology, 257, 111600. https://doi.org/10.1016/j.molbiopara.2023.111600. EDN: https://elibrary.ru/KPCCES
Esfahani, M. K. M., Alavi, S. E., Cabot, P. J., Islam, N., Izake, E. L., Koohi, M., et al. (2021). PEGylated mesoporous silica nanoparticles (MCM 41): a promising carrier for the targeted delivery of fenbendazole into prostate cancer cells. Pharmaceutics, 13, 1605. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13101605. EDN: https://elibrary.ru/IFDDTY
Khalikov, S. S., Lokshin, B. V., Ilyin, M. M., Varlamova, A. I., Musaev, M. B., & Arhipov, A. I. (2019). Methods for obtaining solid dispersions of drugs and their properties. Russian Chemical Bulletin, 68(10), 1924–1932. https://doi.org/10.1007/s11172-019-2648-3. EDN: https://elibrary.ru/GVFLDV
Khalikov, S. S. (2021). Mechanochemical technology for regulation of the solubility of anthelmintic drugs by using polymers. INEOS OPEN, 4(2), 53–60. https://doi.org/10.32931/io2108r. EDN: https://elibrary.ru/JOFSUX
Lu, M., Wei, W., Xu, W., Polyakov, N. E., Dushkin, A. V., & Su, W. (2022). Preparation of DNC solid dispersion by a mechanochemical method with glycyrrhizic acid and polyvinylpyrrolidone to enhance bioavailability and activity. Polymers, 14(10), 2037. https://doi.org/10.3390/polym14102037. EDN: https://elibrary.ru/WWQSPD
Melian, M. E., Paredes, A. J., Munguía, B., Colobbio, M., Ramos, J. C., Teixeira, R., et al. (2020). Nanocrystals of novel valerolactam fenbendazole hybrid with improved in vitro dissolution performance. AAPS PharmSciTech, 21, 1777. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01777-y. EDN: https://elibrary.ru/DIQUWF
Nielsen, M. K. (2022). Anthelmintic resistance in equine nematodes: current status and emerging trends. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 20(September), 76–88. https://doi.org/10.1016/j.ijpddr.2022.10.005. EDN: https://elibrary.ru/NNLLTJ
Riviere, J. E., & Papich, M. G. (2009). Veterinary pharmacology and therapeutics (9th ed., 1216 p.). Hoboken, NJ: Wiley Blackwell.
Sun, Y., Chen, D., Pan, Y., Qu, W., Hao, H., Wang, X., et al. (2019). Nanoparticles for antiparasitic drug delivery. Drug Delivery, 26(1), 1206–1221. https://doi.org/10.1080/10717544.2019.1692968. EDN: https://elibrary.ru/ELCXZU
Wiegand, H., & Finney, D. J. (1971). Probit analysis (3rd ed., XV, 333 pp.). Cambridge: Cambridge University Press. Biometrical Journal, 14(1), 72 (1972). https://doi.org/10.1002/bimj.19720140111
References
Arkhipov, I. A. (2009). Anthelmintics: pharmacology and application (pp. 47–55). Moscow: Russian Academy of Agricultural Sciences. ISBN: 978 5 85941 305 8. EDN: https://elibrary.ru/QLTSHX
Arkhipov, I. A., Varlamova, A. I., Khalikov, S. S., Sadov, K. M., & Dushkin, A. V. (2020). Effect of mechanochemical technology on the anthelmintic efficacy of supramolecular complexes of fenbendazole with licorice extract. Russian Journal of Parasitology, 14(1), 70–74. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-1-70-74. EDN: https://elibrary.ru/DKQINK
Varlamova, A. I., Arkhipov, I. A., Khalikov, S. S., & Sadov, K. M. (2019). Efficacy of fenbendazole based on a nanoscale supramolecular delivery system with polyvinylpyrrolidone and sodium dioctyl sulfosuccinate against helminth infections. Russian Journal of Parasitology, 13(1), 56–63. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2019-13-1-56-63. EDN: https://elibrary.ru/IVVHJM
Varlamova, A. I., Limova, Yu. V., Sadov, K. M., Sadova, A. K., Belova, E. E., Radionov, A. V., Khalikov, S. S., Chistichenko, Yu. S., Dushkin, A. V., Skira, V. N., & Arkhipov, I. A. (2016). Efficacy of a supramolecular complex of fenbendazole against nematodes in sheep. Russian Journal of Parasitology, (1), 76–81. https://doi.org/10.12737/18364. EDN: https://elibrary.ru/VQVDSP
Varlamova, A. I., & Arkhipov, I. A. (2020). Biological activity of fenbendazole based on a supramolecular delivery system with disodium salt of glycyrrhizic acid. Agricultural Biology, 55(4), 830–842. https://doi.org/10.15389/agrobiology.2020.4.830rus. EDN: https://elibrary.ru/AICXPB
Varlamova, A. I., & Arkhipov, I. A. (2020). Comparative acute toxicity of supramolecular complexes of fenbendazole using different polymers for targeted delivery. Russian Journal of Parasitology, 14(2), 83–87. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-2-83-87. EDN: https://elibrary.ru/CBLONP
Varlamova, A. I., Movsesyan, S. O., Arkhipov, I. A., Khalikov, S. S., Arisov, M. V., Kochetkov, P. P., et al. (2020). Biological activity and pharmacokinetic features of fenbendazole based on a supramolecular targeted delivery system with licorice extract and sodium dioctyl sulfosuccinate. Proceedings of the Russian Academy of Sciences. Biological Series, (6), 565–574. https://doi.org/10.31857/S0002332920060132. EDN: https://elibrary.ru/GBPKFA
European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes (1986). Retrieved from: https://base.garant.ru/4090914/ (accessed: 01.09.2024).
Isakova, M. N., Krasnoperov, A. S., Drozdova, L. I., Shkuratova, I. A., & Khonina, T. G. (2023). Study of chronic toxicity of a pharmacological composition based on bacteriocin nisin and silicon glycerolates. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture, 15(4), 112–135. https://doi.org/10.12731/2658-6649-2023-15-4-112-135. EDN: https://elibrary.ru/SRZSNT
Medvedeva, E. N., Babkin, V. A., & Ostroukhova, L. A. (2003). Larch arabinogalactan — properties and prospects of use (review). Chemistry of Plant Raw Material, (1), 27–37. EDN: https://elibrary.ru/HYPXOB
GOST 33216 2014. Guidelines for the care and maintenance of laboratory animals. Rules for the maintenance and care of laboratory rodents and rabbits (2016). Retrieved from: https://protect.gost.ru/document.aspx?control=7&id=202426 (accessed: 02.09.2024).
Rybakova, A. V., Makarova, M. N., Kukharenko, A. E., Vichare, A. S., & Rüffer, F. R. (2018). Current requirements and approaches to dosing of drugs in laboratory animals. Regular Studies and Examination of Medicines, 8(4), 207–217. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-4-207-217. EDN: https://elibrary.ru/MIBSDR
Khabriev, R. U. (2005). Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances (832 pp.). ISBN: 5 225 04219 8. EDN: https://elibrary.ru/QCIIOB
Cai, E., Wu, R., Wu, Y., Gao, Y., Zhu, Y., & Li, J. (2024). A systematic review and meta analysis on the current status of anthelmintic resistance in equine nematodes: a global perspective. Molecular and Biochemical Parasitology, 257, 111600. https://doi.org/10.1016/j.molbiopara.2023.111600. EDN: https://elibrary.ru/KPCCES
Esfahani, M. K. M., Alavi, S. E., Cabot, P. J., Islam, N., Izake, E. L., Koohi, M., et al. (2021). PEGylated mesoporous silica nanoparticles (MCM 41): a promising carrier for the targeted delivery of fenbendazole into prostate cancer cells. Pharmaceutics, 13, 1605. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13101605. EDN: https://elibrary.ru/IFDDTY
Khalikov, S. S., Lokshin, B. V., Ilyin, M. M., Varlamova, A. I., Musaev, M. B., & Arhipov, A. I. (2019). Methods for obtaining solid dispersions of drugs and their properties. Russian Chemical Bulletin, 68(10), 1924–1932. https://doi.org/10.1007/s11172-019-2648-3. EDN: https://elibrary.ru/GVFLDV
Khalikov, S. S. (2021). Mechanochemical technology for regulation of the solubility of anthelmintic drugs by using polymers. INEOS OPEN, 4(2), 53–60. https://doi.org/10.32931/io2108r. EDN: https://elibrary.ru/JOFSUX
Lu, M., Wei, W., Xu, W., Polyakov, N. E., Dushkin, A. V., & Su, W. (2022). Preparation of DNC solid dispersion by a mechanochemical method with glycyrrhizic acid and polyvinylpyrrolidone to enhance bioavailability and activity. Polymers, 14(10), 2037. https://doi.org/10.3390/polym14102037. EDN: https://elibrary.ru/WWQSPD
Melian, M. E., Paredes, A. J., Munguía, B., Colobbio, M., Ramos, J. C., Teixeira, R., et al. (2020). Nanocrystals of novel valerolactam fenbendazole hybrid with improved in vitro dissolution performance. AAPS PharmSciTech, 21, 1777. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01777-y. EDN: https://elibrary.ru/DIQUWF
Nielsen, M. K. (2022). Anthelmintic resistance in equine nematodes: current status and emerging trends. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 20(September), 76–88. https://doi.org/10.1016/j.ijpddr.2022.10.005. EDN: https://elibrary.ru/NNLLTJ
Riviere, J. E., & Papich, M. G. (2009). Veterinary pharmacology and therapeutics (9th ed., 1216 p.). Hoboken, NJ: Wiley Blackwell.
Sun, Y., Chen, D., Pan, Y., Qu, W., Hao, H., Wang, X., et al. (2019). Nanoparticles for antiparasitic drug delivery. Drug Delivery, 26(1), 1206–1221. https://doi.org/10.1080/10717544.2019.1692968. EDN: https://elibrary.ru/ELCXZU
Wiegand, H., & Finney, D. J. (1971). Probit analysis (3rd ed., XV, 333 pp.). Cambridge: Cambridge University Press. Biometrical Journal, 14(1), 72 (1972). https://doi.org/10.1002/bimj.19720140111
Copyright (c) 2025 Olga V. Demkina, Salavat S. Khalikov, Marat S. Khalikov, Mikhail M. Ilyin, Svetlana V. Karamushkina
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
